中大新聞網(wǎng)訊（通訊員張玉琦）中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）炎癥是腦膠質(zhì)瘤、阿爾茲海默病及腦部感染性疾病等多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的核心病理環(huán)節(jié)。廣州管圓線蟲（Angiostrongylus cantonensis，AC）首先由中山大學(xué)陳心陶教授于1934年發(fā)現(xiàn)并命名，是一種專性入侵宿主中樞神經(jīng)系統(tǒng)的寄生蟲，可引起嗜酸性粒細(xì)胞增多性腦膜腦炎或腦膜炎，甚至死亡。當(dāng)前對于廣州管圓線蟲病的治療為常規(guī)廣譜抗寄生蟲藥、抗炎、降低顱內(nèi)壓等，治療效果有限，缺乏特異性靶向治療，患者常出現(xiàn)不可逆性神經(jīng)系統(tǒng)損傷。為提升AC所致感染性腦炎治療效果，亟需進(jìn)一步闡明其致病分子機(jī)制，尋找高效特異的治療靶點，改善患者預(yù)后。
感染性腦炎以復(fù)雜的免疫微環(huán)境為特征，髓系單核細(xì)胞作為最重要的天然免疫細(xì)胞之一，介導(dǎo)天然免疫及適應(yīng)性免疫之間的復(fù)雜相互調(diào)控。然而，在AC所致感染性腦炎中，髓系單核細(xì)胞發(fā)揮何種作用及其機(jī)制尚不知曉。中山大學(xué)呂志躍教授團(tuán)隊于2025年1月24日在中科院一區(qū)期刊《Advanced Science》（IF=15.1）上發(fā)表了題為 “The Innate Immune Sensor Zbp1 Mediates Central Nervous System Inflammation Induced by Angiostrongylus Cantonensis by Promoting Macrophage Inflammatory Phenotypes” 的最新研究。該研究通過轉(zhuǎn)錄組芯片、單細(xì)胞測序、基因敲除動物模型等技術(shù)，首次揭示了天然免疫傳感器——Z-DNA結(jié)合蛋白1（Z-DNA-binding protein 1，Zbp1）在AC感染致病的關(guān)鍵作用。
Zbp1通過促進(jìn)巨噬細(xì)胞炎癥表型介導(dǎo)AC誘導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥
研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，在AC所致感染性腦炎模型中，骨髓來源的巨噬細(xì)胞Zbp1表達(dá)上調(diào)，并通過與RIPK3直接結(jié)合，激活RIP3-MLKL信號軸，促進(jìn)巨噬細(xì)胞的凋亡、M1極化和趨化因子CXCL9與CXCL10的分泌，進(jìn)而募集免疫細(xì)胞并激活CD8+ T細(xì)胞及NK細(xì)胞分泌TNF-α和IFN-γ，促進(jìn)AC感染性腦炎的發(fā)生發(fā)展。而在AC感染的Zbp1敲除小鼠中，巨噬細(xì)胞M2型極化增強(qiáng)，凋亡減輕，淋巴細(xì)胞（CD4+ T、CD8+ T）浸潤及NK細(xì)胞毒性顯著降低，從而減輕中樞神經(jīng)炎癥反應(yīng)。
該研究首次證明Zbp1通過誘導(dǎo)凋亡、調(diào)控巨噬細(xì)胞極化及釋放趨化因子，在AC感染引發(fā)的中樞神經(jīng)炎癥中發(fā)揮重要作用，為寄生蟲感染相關(guān)的神經(jīng)免疫互作提供了新的科學(xué)依據(jù)。不僅進(jìn)一步闡明了中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥機(jī)制，還為靶向Zbp1-RIP3通路治療嗜酸性粒細(xì)胞增多性神經(jīng)炎癥性疾病提供了新的潛在策略，有望通過抑制Zbp1或其下游信號軸，開發(fā)出更加精準(zhǔn)有效的廣州管圓線蟲病治療手段。
中山醫(yī)學(xué)院呂志躍教授和海南醫(yī)科大學(xué)附屬海南省人民醫(yī)院陳濤教授為共同通訊作者，中山醫(yī)學(xué)院2019級博士研究生周洪利為該研究論文的第一作者。該研究受國家自然科學(xué)基金項目、國家重點研發(fā)計劃項目和廣東省自然科學(xué)基金項目等項目資助。
論文鏈接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202413675
